Die häufigsten angeborenen Immundefekte
1. Kombinierte (T- und B-Zell) Defekte:
SCID - Schwerer Kombinierter Immundefekt
2. Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht:
Hypogammaglobulinämie
Agammaglobulinämie
CVID - Variables Immundefektsyndrom
IgG-Subklassendefekt
Selektiver IgA-Mangel
3. Defekte der Phagozytenzahl und -funktion:
CGD - Chronische Granulomatose
Schwere chronische Neutropenie
4. Andere gut definierte Immundefekte:
AT-Ataxia Teleangiectasia /Louis-Bar-Syndrom
DiGeorge-Syndrom
Wiskott-Aldrich-Syndrom
Chronische mukokutane Candidiasis (CMC)
Hyper-IgE Syndrom
Hyper-IgD/Periodisches Fiebersyndrom
Es kann aber auch bei einem gesunden Organismus im Laufe der Zeit z.B. durch virale Infektionen (HIV), Autoimmunerkrankungen oder Mangelernährung ein Defekt entstehen. Man spricht hier von einem erworbenen Immundefekt.
1. Kombinierte (T- und B-Zell) Defekte:
SCID – Schwerer Kombinierter Immundefekt
Allgemein
Schwerer Defekt der zellulären und humoralen Immunabwehr. Unterschiedliche genetische Defekte können zu einem SCID führen. Die häufigste Form wird X-chromosomal vererbt (d.h. es sind nur Jungen betroffen), seltener sind die Formen mit autosomal-rezessiver Vererbung. Alle betreffen die Bildung, die Entwicklung und die Funktion von T- und B-Lymphozyten. Die Häufigkeit der Erkrankung wird mit 1:50.000 - 1:100.000 Lebendgeborenen angegeben.
Klinik
Krankheitsbeginn im ersten Lebensjahr.
Wiederkehrende, lebensbedrohliche Infektionen
Chronische Durchfälle; wiederkehrender Pilzbefall der Haut/Schleimhäute mit Candida albicans; chronischer Hautausschlag.
Auffälligkeiten
Wachstums- und Gedeihstörungen; schlechtes Ansprechen auf Antibiotika bei Infektionen; ähnliche Erkrankungen in der Familie.
Begleit- und Folgeerkrankungen
Infektion mit Pneumocystis jiroveci; Komplikation nach Knochenmarktransplantation u.a.
Diagnostik
Klinisches Bild; niedrige Zahl der Lymphozyten; drastisch verminderte Immunglobuline; niedrige Anzahl von T-Zellen; fehlende Stimulierbarkeit der Zellen durch Mitogene; fehlender Thymus; Molekulargenetik.
Der Verdacht auf SCID stellt eine immunologische Notfallsituation dar und erfordert die sofortige Einleitung einer adäquaten Diagnostik und Therapie.
Therapie
Knochenmark-/Stammzelltransplantation (von Geschwistern/Fremdspendern); haploidentische Transplantation von einem Elternteil bei fehlendem geeigneten Spender; ev. Gentherapie.
Prophylaxe: sofort nach Diagnosestellung Prophylaxe gg. Pneumocystis jiroveci; Unterbringung in geschützter Umgebung/Isolation bis zur Transplantation; Substitution von Immunglobulinen; ggf. antimykotische Prophylaxe.
Impfungen
Sind vor Transplantation sinnlos; Lebendimpfungen (z.B. BCG) gefährlich und absolut kontraindiziert.
2. Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht:
Hypogammaglobulinämie
Überbegriff für mehrere Erkrankungen, bei denen Antikörper, v.a. das Immunglobulin G oder eine seiner Unterklassen vermindert sind:
1. Agammaglobulinämie
mit starker Verminderung/Fehlen aller Antikörperklassen und –subklassen.
2. Variabler, humoraler Immundefekt (CVID), deutliche Verminderung der Antkörpermenge, B-Zellen sind aber vorhanden.
3. Transiente Hypogammaglobulinämie.
Betroffen sind Kinder zwischen dem 6. Monat und etwa dem 4. Lebensjahr. Dieser Immundefekt verschwindet wieder, wenn das Immunsystem vollständig ausgereift ist, es handelt sich also um eine zeitlich begrenzte (=transiente) Störung.
4. Hyper-IgM Syndrom
, bei dem das Immunglobulin G vermindert ist, aber das IgM erhöht ist und außerdem die Funktion der T-Zellen, einer weiteren Sorte weisser Blutkörperchen gestört ist.
5. IgG-Subklassenmangel
6. IgA-Mangel
, häufigster Immundefekt, IgA ist verantwortlich für die Abwehr auf den Schleimhäuten; Mangel verläuft oftmals ohne gesundheitliche Probleme, kann aber auch zu erhöhter Infektanfälligkeit führen.
Agammaglobulinämie
Allgemeines
Die Vererbung erfolgt meist X-chromosomal und betrifft dann Jungen, seltener auch Mädchen.
Klinik
Krankheitsbeginn ab dem 3.bis 6. Lebensmonat.
Wiederkehrende Infektionen
Chronische und wiederkehrende Infektionen der oberen Atemwege (Nasennebenhöhlenentzündungen und Bronchitiden), der unteren Atemwege (Lungenentzündungen); wiederkehrende Hautabszesse; ab dem
zweiten Lebensjahr (bei ungenügender Immunglobulinsubstitution) häufiger chronische Hirnhautentzündungen mit Echoviren.
Begleit- und Folgeerkrankungen
Bronchiektasien (sackartige Verformung der Bronchien); chronisch-obstruktive Lungenerkrankungen nach chronischer oder wiederkehrender Schädigung des Lungengewebes; Enzephalopathien durch
Enteroviren (Schädigung des Gehirns und seiner Funktionen);
Diagnostik
Klinische Befunde; B-Zellen nicht nachweisbar; IgG, IgA und IgM erheblich vermindert; Impfantikörper nicht nachweisbar; T-Zellsystem intakt; Sicherung der Diagnose durch Molekulargenetik; Stammbaum der Familie. Bei Infektionen Erregersuche (z.B. in Sputum, Stuhl Urin u.a.)
Therapie
Lebenslange IgG-Immunglobulinsubstitution (intravenös/subkutan); Physiotherapie (autogene Drainage, Inhalationen etc.); Antibiotika bei Infektion.
Prophylaxe
Normale und ausgewogene Ernährung; Integration der Physiotherapie in den Alltag; sportliche Betätigung: mildes Ausdauertraining, kein Hochleistungstraining; Vorsicht bei ansteckenden Erkrankungen im Umfeld; frühzeitiges Erkennen von bakteriellen Infektionen durch einen Arzt und frühzeitige, möglichst erreger-spezifische, antibiotische Therapie; regemäßige Kontrolluntersuchungen: Lungenfunktion, Talspiegelkontrollen der Serumspiegel an Immunglobulin G ca. drei- bis viermal jährlich; nicht rauchen, Abgase und Staub meiden; genetische Beratung.
Impfungen
Individuelle Beratung; passiver Impfschutz durch Immunglobuline.
CVID – Variables Immundefektsyndrom
Allgemeines
Es präsentiert sich klinisch sehr unterschiedlich.
Klinik
Krankheitsbeginn in jedem Lebensalter möglich. Die Häufigkeitsgipfel liegen im Kindesalter (5-15 Jahre) und im frühen Erwachsenenalter (20-45 Jahre).
Wiederkehrende Infektionen
Häufige und chronische Infektionen (Otitis, Sinusitis, Bronchitis, Pneumonien); Blasen- und Nierenbeckenentzündungen; Durchfallerkrankungen; Bindehautentzündungen und "schmierende" Augen; Gelenkentzündungen, ev. mit Nachweis ungewöhnlicher Erreger (z.B. Mykoplasmen); schwere systemische Infektionen (Sepsis); Hirnhaut- und Hirngewebsentzündungen (Meningitis/Enzephalitis); Nervenentzündungen (Neuritis); chronische Leberentzündung (Hepatitis) u.a.
Begleit- und Folgeerkrankungen
dauerhaft erweiterte und entzündete Aussackungen der Bronchien (Bronchiektasien); Autoimmun-Phänomene (bei ca. 20 % der Patienten); Blutplättchenmangel (Autoimmun-Thrombozytopenie; Blutarmut (Autoimmun-hämolytische Anämie, perniziöse Anämie); chronische Darmentzündung (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa); Hautveränderungen (z.B. Weißfleckenkrankheit = Vitiligio); granulomatöse Erkrankung (Sarkoidose-ähnlich) u.a.
Diagnostik
Klinisches Bild und Anamnese; Immunglobulin G deutlich erniedrigt, Immunglobulin A und/oder M erniedrigt; evtl. IgG-Subklassenmangel; Impfantikörper reduziert nachweisbar; bei Kindern ggf. Abklärung einer Chromosomenanomalie; Molekulargenetik. Bei Infektionen: Erregersuche (z.B. in Sputum, Stuhl, Urin u.a.). Bei Verdacht auf autoimmunologische Beteiligung: organbezogene Autoantikörpersuche.
Therapie
Substitution von Immunglobulinen intravenös oder subkutan; frühzeitige Gabe eines Antibiotikums bei Infektionen; ggf. chirurgische Maßnahmen (z.B. bei Sinusitis); Behandlung begleitender Autoimmunerkrankungen (z.B. Entzündungshemmer).
Prophylaxe
ggf. individuelle, Erreger-spezifische Prophylaxe mit einem Antibiotikum.
Impfungen
Nicht durchgeführt werden dürfen Lebendimpfungen (z.B. Masern, Mumps, Röteln, Polio-Schluckimpfung, Typhus u.a.). Totimpfungen und Impfungen mit rekombinat hergestellten Impfstoffen (z.B. Diphterie, Tetanus Pneumikokken) dürfen prinzipiell, auch zu diagnostische Zwecken durchgeführt werden. Da ihr Nutzen für Patienten mit CVID aber bisher nicht belegt werden konnte, gibt es keine allgemeinen Empfehlungen.
IgG – Subklassendefekt
Allgemein
Krankheitsbeginn im ersten Lebensjahr möglich, zumeist aber nach dem 2. Lebensjahr;
IgG1-Subklasse bildet mit 60% den Hauptanteil des Gesamt-IgG; bei einem Mangel zumeist auch erniedrigtes Gesamt-IgG.
IgG2-Mangel kann isoliert oder kombiniert mit IgG4- oder IgGA-Mangel auftreten; IgG1 und IgG3 sind dabei häufig erhöht.
IgG3-Mangel häufig kombiniert mit IgG1-Mangel bei zumeist normalem Gesamt-IgG; im Erwachsenenalter häufiger anzutreffen als im Kindesalter.
Das IgG4 macht nur 4 % des Gesamt-IgG aus, deshalb ist die Bedeutung eines IgG4-Mangels umstritten.
Klinik
Wiederkehrende Infektionen: in der Regel keine lebensbedrohlichen Infektionen; rezidivierende Infektionen der oberen und unteren Luftwege, Sinusitis, Otitis media u.a.
IgG1-Mangel: bakterielle Infektionen, chronische Lungenerkrankungen.
IgG2-Mangel: Atemwegsinfektionen, z.B. mit Meningo-, Pneumo-, Staphylo- und Strptokokken.
IgG3-Mangel: virale Atemwegsinfektionen, Durchfälle.
Langzeitkomplikationen: chronische Bronchitis; Bronchiektasien.
Diagnostik
Klinisches Bild; Gesamt-IgG normal bis niedrig-normal; eine oder mehrere IgG-Subklassen (igG1, IgG2, IgG3, IgG4) erniedrigt; Kinderwerte dürfen nicht anhand von Erwachsenenreferenzwerten beurteilt werden.
Kinder mit IgG-Subklassen-Mangel sollten langfristig laborchemisch kontrolliert werden, weil sich die Immunglobulinspiegel spontan normalisieren können.
Therapie
im Zweifelsfall großzügiger Einsatz von Antibiotika; individuelle Substitution mit subkutanen oder intravenösen Immunglobulinen (ggf. zeitlich begrenzt) bei schweren rezidivierenden Infektionen, die auf Antibiotika nur begrenzt ansprechen und Organschäden verursachen können.
Impfungen
sollen gemäß den allgemein gültigen Empfehlungen durchgeführt werden.
Selektiver IgA - Mangel
Klinik
Es kann zu häufigen Atemwegs- und Darminfektionen kommen, auch Allergien und Autoimmunkrankheiten sind häufig.
Diagnostik
Verminderte Eigensynthese an IgA.
Therapie
In der Regel nur symptomatische Therapie.
3. Defekte der Phagozytenzahl und -funktion:
CGD – Chronische Granulomatose
Allgemeines
Die Funktion der Ganulozyten (weiße Blutkörperchen) ist eingeschränkt, wodurch die meisten Bakterien und Pilze nicht abgetötet werden können. Es kann zu lebensbedrohlichen und ungewöhnlich lang andauernden Infektionen kommen. Die Chronische Granulomatose (CGD) wird wird in 65 % X-chromosomal (geschlechtsspezifisch) und in 35 % der Fälle autosomal-rezessiv vererbt. Die Häufigkeit der Erkrankung wird mit 1:200.000 Personen angegeben.
Klinik
Krankheitsbeginn im ersten Lebensjahr.
Wiederkehrende bakterielle Infektionen
Abszesse der Lymphknoten, der Haut, in der Lunge, in der Leber; wiederkehrende Lungenentzündungen; Knochenmarksentzündungen; Zahnfleisch- und Mundschleimhautentzündungen; Infektionen mit
Katalase-positiven Erregern (v.a. Staphylokokken); Organinfektionen mit Schimmelpilzen (v.a. Aspergillus Spezies) u.a.
Begleit- und Folgeerkrankungen
Funktionseinschränkung betroffener Organe; Magenausgangsstenosen; Harnleiterstenose; Darmverengung; Bronchusstenosen u.a.
Diagnostik
Klinisches Bild; Untersuchung der Sauerstoffradikalbildung der neutrophilen Granulozyten bei Mutter und Kind: NBT (Nitroblautetrazolium)-Test; DHR (Dihydrorhodamin)-Test; Spezialuntersuchungen (z.B. Cytochrom b-Test); Molekulargenetik zur Bestimmung des Subtyps.
Bei Infektionen
Erregersuche (z.B. im Sputum, Stuhl, Urin u.a.)
Therapie
Bei akuten Infektionen Verabreichung von intrazellulär wirksamen Antibiotika (Clindamycin, Rifampicin, Makrolide, Fosfomycin). Bei Entwicklung einer Aspergillose sofortige Therapie. Bei hochfieberhaften Verläufen und/oder Entwicklung von Granulomen frühzeitige Gabe von Kortikosteroiden. Bei Vorhandensein von HLA-identischen Personen ist eine Knochenmarktransplantation zu erwägen.
Prophylaxe
Dauerantibiose Cotrimoxazol und Itraconazol. Alternativ zu Itraconazol ist die Gabe von Interferon möglich
Meiden von Orten mit besonders hohen Konzentrationen von Schimmelpilzen (Tierställe, Kompost- Misthaufen, Baustellen u.a.)
Impfungen
Kinder mit CGD sollten alle empfohlenen Impfungen einschließlich der Grippe- und Pneumokokkenschutzimpfung erhalten; Impfung gegen Tuberkulose sollte nicht durchgeführt werden.
Schwere chronische Neutropenie
Allgemeines
Überbegriff für unterschiedliche Erkrankungen, bei denen die Neutropenie, d.h. eine stark verminderte Anzahl neutrophiler Granulozyten im Blut, im Vordergrund steht. Neutrophile werden im Knochenmark gebildet und sind wichtig für die Abwehr bakterieller Infektionen.
Klinik
Wiederkehrende bakterielle Infektionen: Nabelentzündungen bei Säuglingen; Lungenentzündungen; Abszesse der Haut; Mittelohrentzündungen; Entzündungen und kleine Geschwüre der Mundschleimhaut (aphthöse Stomatitis).
Begleit- und Folgeerkrankungen der Krankheit und Therapie: Vasculitis (Gefäßentzündung); Thrombozytopenie (Verminderung der blutstillenden Plättchen); Vergrößerung der Milz und selten auch der Leber; Entwicklung einer Leukämie (bei der Behandlung einiger Patienten mit G-CSF bei schwerer chronischer Neutropenie); Verminderung des Mineralgehalts der Knochen (Osteopenie/Osteoporose) u.a.
Diagnostik
Klinisches Bild; Fehlen oder starke Verminderung der neutrophilen Granulozyren im Blut; durch eine Knochenmarkbiopsie nachweisbarer Ausreifungsstop der Neutrophilen auf Promyelozytenebene (schwere kongeniale Neutropenie = Kostman-Syndrom); Molekulargenetik;
Spezielle Untersuchungen
ggf. Bestimmung Neutrophilen-spezifischer Antikörper (Autoimmunneutropenie); dreimal wöchentlich Differentialblutbilder über einen Zeitraum von sechs Wochen (zyklische Neutropenie).
Therapie
Tägliche, subkutane Gabe von hämopoetischem Wachstumsfaktor (G-CSF). Ziel ist es, den Ausreifungsstop der neutrophilen Granulozyten zu überwinden und die Werte der Neutrophilen im Blut anzuheben.; Knochenmarktransplantation (nur bei mangelndem Ansprechen auf die Therapie mit G-CSF, oder Entwicklung einer Leukämie); ggf. Dauergabe eines Antibiotikums.
Prophylaxe
frühzeitige Gabe von Antibiotika bei fieberhaften Infektionen; Mundpflege und regelmäßige zahnärztliche Kontrollen.
Impfungen
gemäß den Empfehlungen der STIKO.
4. Andere gut definierte Immundefekte:
AT – Ataxia Teleangiectasia / Louis-Bar-Syndrom
Allgemeines
Dieser Immundefekt betrifft vor allem drei Organsysteme: das Nervensystem, die Blutgefäße von Augen und Haut, die erweitert sind (Teleangiektasien) sowie das Immunsystem, das in unterschiedlichen Ausprägungen betroffen sein kann.
Der Gendefekt liegt auf dem "ATM"-Gen (Ataxia teleangiectasia mutated), welches für Zellwachstum, -teilung und -reparatur von Bedeutung ist; Jungen und Mädchen sind gleichermaßen betroffen.
Klinik
Erste Symptome zeigen sich, wenn die Kinder zu laufen beginnen, also zwischen dem 12. und 18. Monat in einem unbeständigen Gang (Ataxie); später weitere neurologische Auffälligkeiten, z.B. krümmende Bewegungen der Arme und Beine; reißende, zuckende Bewegungen der Augen; Schwierigkeiten, freiwillige Augenbewegungen auszuführen; Muskelschwäche und Schwierigkeiten, die für das Sprechen erforderlichen Muskeln zu verwenden; etwa zwischen dem 2. und 8. Jahr Auftreten von erweiterten Blutgefäßen (Teleangiektasien) zunächst im weißen Teil des Auges, später auch in den Ohren, am Hals und an den Gliedmaßen.
Wiederkehrende Infektionen
v.a. durch Bakterien und Viren verursachte Infektionen der Lunge und Nasennebenhöhlen; oftmals Beeinträchtigung sowohl des zellulären Immunsystems (T-Zellen) als auch des humoralen I. (B-Zellen);
keine IgA Produktion bei 50 - 80 % der Patienten; auch IgG und IgM können vermindert sein (-> reduzierte Abwehr gg. Bakterien); tritt eine Unterentwicklung des Thymusgewebes auf kann die
Abwehr gegenüber Viren und Pilzen gestört sein.
Diagnostik
Klinisches Bild; Diagnosefindung kann schwierig sein, solange nur einzelne Symptome auftreten; bei Verdacht: Messung von "fetalen Eiweißen" im Blut, da mehr als 99 % der Patienten mit Ataxia teleangiectatica erhöhte Werte von "Alpha-1-Fetoprotein" im Blut aufweisen; molekulargenetische Analyse.
Therapie
in erster Linie Behandlung des Immundefektes durch regelmäßige Gabe von Immunglobulinen.
Prophylaxe
eventuell Antibiotika; häufige Bestrahlungen, wie Röntgenaufnahmen, vermeiden, da erhöhtes Risiko der Entwicklung von Zellstörungen und somit bösartiger Entartung der Zellen.
DiGeorge-Syndrom
Klinik
Missbildungen, angeborener Herzfehler, schwerste Infektionen.
Diagnostik
Verminderte T-Zellen, B-Zellen eher erhöht und IgG-Spiegel normal.
Therapie
Knochenmark-/Stammzelltransplantation im schweren Fall.
Wiskott-Aldrich-Syndrom
Klinik
Ekzeme, Blutungsneigung und ständige bakterielle Infektionen.
Diagnostik / Therapie
Lokale Ekzembehandlung, Antibiotikaprophylaxe, Immunglobulinsubstitution, Knochenmarkstransplantation.
Hyper-IgD/Periodisches Fiebeersyndrom (HIDS)
Klinik
Wiederkehrende Anfälle hohen Fiebers, geschwollene Lymphknoten, Erbrechen, Durchfall, Gelenkschmerzen.
Diagnostik
Erhöhte IgD Spiegel
Hyper-IgE Syndrom (HIES)
Allgemeines
Manifestiert sich meist schon von Geburt an, bzw. im ersten Lebensjahr; Jungen und Mädchen sind gleich häufig betroffen; sehr seltenes Krankheitsbild, dessen Häufigkeit in der Bevölkerung unbekannt ist und das mit einigen Ausnahmen nicht familiär gehäuft auftritt; die Ausnahmen bilden eine autosomal-dominant vererbte Form mit einem Vererbungsrisikop von 50 % und einer Sonderform mit autosomal-rezessivem Erbgang und einem Vererbungsrisiko von 25 %.
Klinik
Chronisches Ekzem, Milchschorf; bei > 50% in den ersten sechs Lebenswochen beginnend.
Wiederkehrende Infektionen
Chronische u. wiederkehrende Infektionen der Atemwege (Mittelohr-, Nasennebenhöhlen-, Lungenentzündungen und Bronchitiden); chronische Pilzinfektionen (Candida albicans im Mund, Magendarmtrakt,
an den Finger-/Fußnägeln); chronische und wiederkehrende Infektionen durch Staphylokokken (wiederkehrende Hautabszesse, Lymphknoteninfektionen, Abszesse innerer Organe); schwere Infektionen von
Knochen und Hirnhäuten.
Begleit- und Folgeerkrankungen
Lungenzysten und sackartige Erweiterungen der Bronchien (als Folge von Lungenentzündungen); fehlender Verlust der Milchzähne (Zahndoppelreihe durch Milchzähne und bleibende Zähne); gehäufte
Knochenbrüche (häufig Rippenbrüche ohne ersichtlichen Grund); Überbeweglichkeit der Gelenke; Wirbelsäulenverkrümmung; Vergröberung der Gesichtszüge (mit zunehmendem Alter) u.a.
Diagnostik
Klinisches Bild; IgE meist über zwei Standardabweichungen auf das Alter bezogen (Richtwerte ab 7 Jahren > 2000 IU/ml); IgA und IgG normal; IgG-Subklassen normal; IgD bei 50% der Patienten erhöht (> 100 IU/ml); Erhöhung der eosinophilen Granulozyten; Molekulargenetik STAT-3-Gen.
Ausschluss eines anderen Immundefektes
Unauffällige Lymphozytentypisierung und in vitro Funktionstest von Lymphozyten und Granulozyten (durch spezielle Zentren).
Therapie
Für den Nutzen einer Behandlung mit Immunsuppressiva, Immunglobulinen, Interferon oder durch eine Knochenmarktransplantation gibt es zur Zeit keine eindeutigen Hinweise.
Prophylaxe
Möglichst frühzeitiges Ansetzen einer Dauerprophylaxe mit einem Staphylokokken-wirksamen Antibiotikum; bei schweren Pilzinfektionen ist eine systemische antimykotische Therapie indiziert; bei Abszessen und Lungenveränderungen muss gelegentlich chirurgisch interveniert werden.
Impfungen
Sollen gemäß den allgemein gültigen STIKO-Empfehlungen durchgeführt werden.